Mutación

La definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y de la propuesta de la doble hélice para explicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick,1953), sería que una mutación es cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN.

Molecular

Una mutación puntual es un cambio en un solo nucleótido o en un número reducido de nucleótidos. Se podría comparar con el hecho de cambiar una única letra en una frase completa. 

La secuencia de DNA de un gen se puede alterar de diferentes formas. Estas mutaciones tendrán diferentes efectos sobre la salud de las personas, dependiendo de dónde ocurran y si alteran o no la función esencial de las proteínas o de los procesos normales de lectura, transcripción y traducción de las proteínas.

Con mucha frecuencia, en la literatura, se respeta o conserva la nomenclatura en inglés de los tipos de mutaciones, ya que, en ocasiones, las traducciones literales llevan a confusión. Intentaremos colocar de forma simultánea ambas denominaciones, para familiarizarnos con ambas.

Podemos clasificar los diferentes tipos de mutaciones en:

1. Mutaciones silenciosas

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete de aminoácido. Esto es así porque el código genético tiene cierto margen de seguridad y para cada aminoácido hay varias combinaciones de tripletes que lo determinan.
nucleótidos se modifica, pero sigue codificando para el mismo Por ejemplo, lo tripletes CCA y CCC determinan que en esta posición de la proteína se sitúe una prolina. Así, si se produce por error este cambio, será un cambio silente, porque el aminoácido codificado por ambos tripletes  es el mismo, la prolina.

Ejemplo:

Soy sal del mar -> Soy sol del mar (varía el significado pero no acaba de perder el sentido).

2. Polimorfismos

En este tipo de mutaciones hay un cambio de una de las bases de ADN, de tal manera que el triple-te de nucleótidos que es una parte se cambia, pero incluso si se necesita un cambio de aminoácido, el aminoácido que entra en el lugar en cuestión resulta tener poco o ningún impacto en la función de la proteína.

Los polimorfismos pueden incluso conducir a una reducción de la función de la proteína en cuestión, pero por sí sola no es suficiente para causar la enfermedad (de lo contrario no serían llamados polimorfismos pero mutaciones patógenas). Ellos pueden, sin embargo, ser factores de riesgo cuando más de una junta.

Un ejemplo paradigmático en el ámbito de los errores innatos del metabolismo, son polimorfismos del gen MTHFR, cuando los dos más comunes surgen al mismo tiempo en un solo individuo, darle la susceptibilidad a ciertos cambios.

Ejemplo Soy sal del mar -> Soy sol del mar (varía el significado pero no acaba de perder el sentido)

3. Missense mutation

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete codifica para un aminoácido diferente del que debería, es decir, en esa posición de la proteína habrá un aminoácido incorrecto, lo que puede alterar más o menos la función de la proteína dependiendo de su localización e importancia. 

Ejemplo: Soy sal del mar -> Soy sil del mar (varía y pierde el sentido)

4. Nonsense mutation

En este tipo de mutación hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el nuevo triplete que se forma determina la señal de fin de la cadena de aminoácidos. Esto es, se trunca la proteína, no se continúa formando a partir de ahí. Según dónde quede truncada la proteína será capaz de preservar algo de función o no.

Aplicándolo a los ECM, hay algunos fármacos que permiten que el ribosoma no se detenga, "salte" ese error y siga leyendo a pesar de la señal de STOP, son el ataluren (PTC124) y la gentamicina. Su uso ha sido más frecuente en fibrosis quística y en distrofia muscular de Duchenne, pero también hay estudios en aciduria metilmalónica tipo Mut, que de forma frecuente presenta una mutación tipo 
nonsense.

Ejemplo de truncada de forma muy prematura: Soy sal del mar -> Soy sal Ejemplo de truncada de forma menos prematura: Soy sal del mar -> Soy sal de m

En el segundo ejemplo, la proteína tendrá, probablemente una capacidad funcional mayor.

5. Inserción

En este tipo de mutación se añade una o más bases al DNA original. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o insertar aminoácidos extra que son inadecuados.

Ejemplo de inserción de 3 bases: Soy sal del mar -> Soy vde sal del mar 6. Deleción

En este tipo de mutación se pierden una o más bases, es decir, se pierde un trozo de DNA alterando la cadena proteica que debería formarse y su función. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o eliminar aminoácidos que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las de lecciones son tan largas que pueden comprometer un gen entero o varios genes contiguos. 

Ejemplo de duplicación de un número de nucleótidos múltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura): Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar 7. Duplicación

En este tipo de mutación hay un fragmento de DNA que está copiado una o varias veces, lo que altera la formación de la cadena de aminoácidos y la función de la proteína. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o insertar aminoácidos extra que son inadecuados.

Ejemplo de duplicación de un número de nucleótidos múltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura): Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar

8. Cambio de marco de lectura 

Este tipo de mutación se da cuando por inserción o pérdida de pares de bases se cambia el marco de lectura. Para la de codificación, las bases se leen de tres en tres, esto es, cada tres bases determinan un aminoácido.

Si se cambia el marco de lectura, cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocaran aminoácidos erróneos habiendo la posibilidad de un triple-te STOP prematuro. Las inserciones, duplicaciones y de lecciones pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.

Ejemplo: Soy sal del mar -> Sos ald elm ar 9. Expansión por repetición

Muchas veces no son consideradas mutaciones puntuales.Se trata de repeticiones de tripletes o cuatripletes de nucleótidos, pequeñas secuencias de DNA de 3 ó 4 pares de bases que se repiten en serie.

Una mutación por expansión es una mutación en la que el número de repeticiones ha aumentado, lo que puede hacer que la proteína final no funcione correctamente.

Enfermedades paradigmáticas en este tipo de mutaciones son el Síndrome de X Frágil o las Ataxias Espinocerebelosas (SCA). En este último caso se repite el triplete de nucleótidos CAG de forma que determina una gran cadena de glutaminas (poliglutamina)

10. Otros tipos

Finalmente hay muchos tipos de mutaciones que no afectan  a la proteína en sí, si no a la cantidad de proteína que se produce y en qué circunstancias o localizaciones (tejidos y células) se produce. Se deben a alteraciones en la expresión del DNA.

Algunas regiones del DNA tienen una función principal de regular la expresión de los genes, son zonas controladoras o reguladoras que determinan qué zonas de DNA están silentes o se están expresando. Las mutaciones en estos genes reguladores pueden dar lugar a alteraciones de más de un gen ya que actúan como "directores de orquesta".

Cromosómica 

 Afectan a la estructura y organización de los cromosomas y cario tipos de los organismos. Suelen ser responsables, en gran medida, del aislamiento reproductivo de las especies. A mayor número de variaciones cromosómicas, mayor esterilidad en los híbridos.

• Estructurales: Cambios en la morfología y/o organización de cromosomas sin variar su número.

1. Deleción: Perdida de un segmento de cromosoma, si implica perder el centró mero, el
   
   cromosoma se acaba perdiendo entero.
2. Duplicación: Repetición de un segmento cromosómico. Puede ser:
   1. Tándem
   2. Tándem inverso
   3. Homobraquial: La duplicación se produce en el mismo brazo pero no es en tándem.
   4. Heterobraquial: La duplicación se produce en otro brazo cromosómico.
      Si el fragmento adquiere un centró mero, se puede constituir como un cromosoma nuevo.
3. Inversión: Cambio de sentido de un segmento en el mismo cromosoma.
   1. Si no incluye el centró mero: Inversión paracéntrica
      No cambia la morfología del cromosoma.
   2. Si el centró mero está incluido en el segmento invertido: Inversión pericéntrica. Cambia la morfología del cromosoma.
4. Translocación: Cambio en la posición relativa e un fragmento en el cario tipo :
   1. Intracromosómica : Dentro del mismo cromosoma.
   2. Intercromosómica: El fragmento se transfiere a otro cromosoma. Muchas translocaciones intercromosómicas son recíprocas, se intercambian fragmentos entre diferentes cromosomas.

• Numéricas: Cambios en el número de cromosomas que corresponden al complemento génico de un organismo.

1. Aneuploidíaes la condición de un individuo, órgano, tejido o célula, cuyo cariotipo no comprende un número exacto de juegos cromosómicos básicos propios de la especie.  Suponen cambios en el número de copias presentes de uno o más cromosomas, pero nunca del complemento completo.
   1. Monosómico: Le falta una copia de un cromosoma.
   2. Nulisómico: Le faltan las dos copias de un cromosoma.
   3. Trisómico: Tiene tres copias de un cromosoma.
   4. Doble trisómico: Tiene tres copias de dos cromosomas.
2. Disploidía: No es una aberración cromosómica, sólo una condición de variación en el número de cromosomas que constituye el complemento genético haploide en dos especies muy cercanas (por ejemplo, una con n=7 y otra con n=8). Está relacionada con procesos aneuploides que se estabilizan por reorganizaciones cromosómicas que dan estabilidad al nuevo complemento.
3. Euploidía: Aquellas variaciones que implican cambios en el número global de dotaciones cromosómica de un individuo.
   En algunos animales aparecen individuos haploides por partenogénesis (individuos procedentes de gametos no fecundados). Ejemplo: Haplodiploidia en abejas (machos n, hembras 2n)
   En hongos y algas también hay  individuos haplontes.
   Sin embargo, normalmente son procesos de poliploidía que es la condición de un organismo que cuenta con tres o más juegos cromosómicos.

Genómico

Son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o todo el complemento cromosómico (todo el genoma).Pueden ser: 

* Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas” . Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes. 

* Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de juegos de cromosomas. 

* Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genéticos en humanos como pueden ser: 
o Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas. 
o Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas. 
o Monosomía X o Síndrome de Turner. 
o Trisomía sexual *** o Síndrome del triple X. 
o Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter. 
o Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y. 
o Cromosoma extra Síndrome de Down.